微波消融治疗肝脏恶性肿瘤

全球原发性肝癌发病率逐年攀升,其中肝细胞癌占70%~85%。根据世界卫生组织最新统计,每年原发性肝癌新发病例748 300人,死亡病例695 900人,而中国由于乙型肝炎流行,肝癌的新发和死亡病例数量高达全球一半。转移癌是肝脏的另一常见恶性肿瘤,胃肠、肺、乳腺、卵巢癌等均是容易发生肝转移的原发肿瘤,据报道14.5%~23.0%的结直肠癌患者在发现原发肿瘤同时合并了肝转移,76.8%的患者最终会发展成肝转移癌。对于肝脏恶性肿瘤的治疗来说,部分切除仍是首选,但手术只适应9%~27%的患者。严重的继发性肝硬化,多发性病变常使很多肝癌患者失去手术机会。另外在根治性切除术后肿廇复发经常发生,而且很少有患者适合再次手术。因此,微创但有效的治疗手段对于提高肝癌患者的预后非常有必要。随着工程技术的发展,近几年微波消融技术在肝癌治疗方面有了突飞猛进的发展,已成为治疗肝癌的一项重要技术,尤其对于小肝癌,该技术已经成为早期肝癌除手术切除及肝移植外的治愈性方法之一。

一、机制及理论依据

微波消融术指的是利用频率≥900 MHz的设备用电磁方法引起肿瘤组织的破坏。在微波消融中主要依靠偶极分子的旋转来产生热量。水分子是偶极分子,每秒水分子前后翻转大约数十亿次,通过水分子的剧烈运动磨擦生热而导致细胞凝固坏死。其他热量产生的机制是在微波电场下极化离子的运动,极化离子间不断碰撞将动能转化为热能。但在活体组织内以前者生热为主。当前所有商用微波消融系统以915 MHz或2 450 MHz进行工作。2 450 MHz微波消融系统在临床上最常用,915 MHz较2 450 MHz系统有更深的穿透力,理论上可达到更大的消融范围。

微波消融同其他热消融技术有共同的优点,如弹性治疗方法,良好的耐受性,可预测消融范围大小,且重复性好。与当前世界上最常用的射频消融技术相比,微波消融技术有以下理论上的优势。首先,微波消融能量辐射具有主动性而射频消融技术为被动,因为在活体内微波的传导不需依赖组织的导电性,不受组织炭化及干燥的影响,因而微波消融技术可达到更大的消融范围,并且瘤内温度可达到足够的高度。第二,微波消融技术较少受灌注介导的热降效应的影响,这样在靠近血管的靶目标区微波消融技术可达到更加均匀的肿瘤灭活。第三,因为同时应用数个微波能量源不会出现射频消融中的相互干扰作用现象,这样数个微波能量源在短时间内通过协同作用可达到更大的肿瘤消融效果。第四,微波消融不需要负极板,减少了热量流失,也避免了因负极板导致的皮肤烫伤,同时应用不受体内金属物质和心脏起搏器等限制。

二、设备

所有的微波消融系统均包括3个基本配件:微波发生器,低耗柔软的同轴电缆及微波天线。磁控管生成微波,磁控管包含一个共振腔,其通过调谐电路和生成电场作用。微波频率的输出也由磁控管来控制。天线通过低耗同轴电缆连接微波仪,并且将微波由磁控管传输至组织中。多数微波天线是针状,以用来方便影像引导下直接穿刺肿瘤。微波天线的设计对于治疗效果有重要的作用。合适的天线应与组织的电解质特性相协调,最大限度的减少能量的反馈。在过去的数年内为了增加消融凝固的范围对微波天线进行了不断的改进。目前获得批准可用于临床肿瘤消融的微波设备有12个品牌,包括中国的康友、维京、亿高、长城和福中(均为水冷设备);美国的Medwaves(非冷却设备),BSD Medical(水冷设备),Neuwave(气冷设备);意大利的HS Amica(水冷设备);英国的Acculis(水冷设备);爱尔兰的Valleylab/Covidien(水冷设备)和日本的Microtaze(非冷却设备)。Microtaze微波系统是首先用于经皮微波消融的系统,它有一直径1.6mm的微波天线,工作频率为2 450 MHz,因为凝固范围不能足够大,因而其只适用于治疗≤2 cm的肿瘤。UMC–I微波系统是10余年前在中国进行微波消融的主要仪器,天线直径1.4 mm,尖端裸露长度27 mm,工作频率2 450 MHz,虽然这种天线证明可适用于治疗更大的肝癌,然而这一天线一直受因能量反馈的影响使针杆温度升高而烫伤皮肤的困扰,因而临床应用也极大受限。近年来水冷式天线在中国发明,杆温可有效的降低,高能量的输出,长时间的治疗成为现实,这可允许在组织内输入更多的微波能量而不引起皮肤的烧伤。因为微波消融技术的潜在优势逐步显现,西方国家的研究者也在发展自己的微波消融系统。这此设计主要集中在薄、同轴间隙天线,这些天线根据它们的物理特性和辐射特性主要分为3类:偶极天线、裂隙天线,单极天线。

三、临床应用

微波消融技术首先在日本应用。1979年Tabuse发明了一台微波凝固仪用于肝切除术进行术中止血。1991年Saitsu等报道了在手术中和腹腔镜手术中利用同一设备用于小肝癌的微波消融。后来天线被设计用于经皮凝固深部肝组织,自此微波消融肝癌逐渐发展成为一项相对成熟的有效技术。开始微波消融主要局限于治疗无法手术的小肝癌,随着微波天线的发展与治疗技术的提高,>5 cm、邻近肝门、胃肠、胆囊、膈肌等危险部位的复杂肝癌也能有效消融。但是对于肝癌的治愈需达到以下标准:单发肿瘤直径≤5 cm或多发肿瘤,肿瘤数目≤3枚,最大直径≤4 cm;无门静脉癌栓;无淋巴、肺、腹部器官或骨等肝外转移。

微波消融可经皮、经腹腔镜、胸腔镜或剖腹手术中进行。经皮微波消融创伤小,价格相对便宜,可在门诊完成手术,如有可能,微波消融应经皮操作。经腹腔镜或胸腔镜可用于经皮消融无法定位的肿瘤,但如果没有结合影像技术,它们只能用于消融表浅的肝癌。剖腹手术中进行微波消融可用于无法进行根治性切除手术的肝癌,通过微波消融使局部肿瘤凝固性坏死而达到姑息手术的目的,但是其与微波消融的微创本意相违背,如能有创伤性更小的手术方式,经剖腹手术中进行微波消融应尽量避免。

当前对于微波治疗的报道主要集中在日本与中国。经皮微波消融最早由Seki等报道,他们对18例<2 cm的孤立性小肝癌进行消融,术后复查CT显示所有患者的肿瘤均完全坏死。Murakami等报道了对9例>3 cm的肝细胞癌进行微波消融,他们所用的设备与Seki等相同,术后CT扫描显示所有肿瘤完全坏死,但9例患者中有4例在6个月内原位复发。Matsukawa等报道了他们治疗24例肝癌患者的经验,<3 cm的肿瘤有较完全的消融(70%),而对>3 cm的肿瘤完全消融率只有(53%)。与日本医师所用的Microtaze微波消融系统相比,中国医师所用的消融系统能进行更大范围的消融,可有更多的患者适合微波消融,因而在中国的研究常有更大的样本量来对微波消融的效果进行可靠的评价。由单一研究机构进行的非水冷微波消融288例患者477个肿瘤,5年累积生存率为51%,局部肿瘤复发率8%。随着水冷设备的应用,微波消融在较大肝癌和复杂肝癌的治疗中也取得了突破性进展。最近由中国7家微波消融团队进行的一项多中心研究显示,1 007例原发性肝癌患者消融后1、3、5年生存率分别为91.2%、72.5%、59.8%。虽然美国、意大利等欧洲国家也分别组织了微波消融肝癌的多中心研究,但均未报道长期生存疗效,总体认为微波消融技术是一种安全、有效、与射频可比的肝癌治疗微创方法。而根据荟萃分析,微波消融肝转移癌1、3、5年生存率分别达到了40.0%~91.4%、0~57.0%、14.0%~32.0%,并体现出了在合并肝外转移的患者身上微波消融进行姑息治疗的优势。

大样本研究显示微波消融肝癌的主要并发症发生率约为2.6%,包括胆管狭窄、不能控制的出血、肝脓肿、结肠穿孔、皮肤烫伤、肿瘤种植等。选择合适的患者,最正确的显像方法,最佳的手术路径将有助于防止并发症的发生。不良反应包括消融后综合征,无症状性胸腔积液,这些常常为自限性或不需治疗。

四、微波消融与其他治疗的比较

目前,肝癌的微波消融治疗效果与其他治疗方案的比较还比较有限。Seki等对微波消融与乙醇消融的治疗效果进行比较,发现微波消融对中等或低分化的肝癌有较好的局部控制能力,患者生存期相对较长。多数对照研究比较微波消融和射频消融的治疗效果认为,局部肿瘤的控制、并发症、长期生存率两者相仿。但日本学者Ohmoto等认为射频消融对于小肝癌治疗能够取得更好的肿瘤控制效果,这可能与其使用了水冷射频和非水冷微波设备有关。只有对现在工艺水平上微波消融和射频消融的治疗效果进行前瞻性随机性的比较,才能保证研究结果的准确性。

五、发展趋势

微波消融肝癌取得了令人鼓舞的临床结果,但同其他消融技术一样,在肝癌治疗领域仍然具有广阔的探索空间,尚需进一步研究来揭示其局限性和提升其治疗效果。首当其冲的是增加消融的范围,对天线进行技术革新,制定正确的治疗方案将有助于这一目标的实现。广泛联合其他治疗如动脉栓塞、乙醇消融、放射性粒子植入、人工胸腹水技术、胆道灌注技术将有助于扩大微波消融的适应证。第二,是为了增加微波消融的精准性和可靠性,需对引导方法进行改善,显像系统可能需与计算机辅助导航系统和三位多模态系统相结全用于对肿瘤进行术前科学规划、术中精准定位与术后准确评估。第三,肝癌的复发转移是始终制约热消融疗效的主要因素,包括表观遗传研究在内的分子机制研究将为肝癌消融后复发转移的早期诊断提供新的基础,联合新型相变纳米材料、脂质体、免疫制剂辅助免疫治疗可用于微波消融后抑制肿瘤的复发,有必要进行进一步的研究来对其效果进行观察。

2015-08-03 梁萍等 

本文原载于《中华医学杂志》2015年第27期

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